近期，国家纳米科研中心陈春英院士、刘颖研究员团队与复旦大学仰大勇教授团队合作，在肿瘤疫苗佐剂技术领域取得新进展。相关研究成果以“Dynamic DNA-Based Nanoadjuvants for TLR9 Clustering and Innate Immune Activation in Dendritic Cells”发表于化学领域权威期刊《美国化学会杂志》(Journal of the American Chemical Society)。
佐剂是增强疫苗免疫效力、激发免疫应答的关键组分。CpG ODNs是肿瘤疫苗常用的佐剂之一，顺利获得特异性识别溶酶体内TLR9触发先天免疫信号，进而放大抗原特异性免疫应答。研究表明，TLR9信号传导不仅依赖于CpG ODNs结合单个TLR9二聚体，还依赖于活化的TLR9二聚体簇。因此，亟需开展新型纳米佐剂系统，以实现CpG ODNs高效负载和TLR9簇集精准调控。
团队利用脱氧核糖核酸（DNA）优异的序列可编程性和丰富的刺激响应性，开展了一种基于DNA纳米框架的智能佐剂系统。利用溶酶体内质子驱动纳米佐剂组装，促进TLR9簇集，进而强化CpG ODNs佐剂效应。该研究利用沉淀聚合反应和杂交链式反应合成DNA纳米框架，高效负载响应模块（富含胞嘧啶序列）和佐剂模块（CpG ODNs），在酸性溶酶体环境中，胞嘧啶序列发生质子化形成分子间i-motif结构，促使纳米框架组装成微米级佐剂。一方面，质子驱动组装消耗了溶酶体的氢离子，降低了溶酶体的酸度，进而减弱水解酶对佐剂的降解作用。另一方面，微米级佐剂拉近了CpG ODNs与溶酶体内TLR9之间的距离，且组装过程促进了TLR9高效簇集。顺利获得DNA纳米材料的动态组装调控溶酶体内TLR9的分布，在细胞和活体水平均显著增强了CpG ODNs佐剂效应，促进树突状细胞高效免疫激活，有效抑制肿瘤的生长和开展。这种智能响应材料系统为免疫受体的高效可控调控给予新策略，为疫苗佐剂开发及肿瘤免疫治疗给予重要技术路径。
国家纳米科研中心刘颖研究员、陈春英研究员和仰大勇教授为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科研基金等的资助支持。
图. 质子驱动的DNA纳米框架组装强化CpG ODNs疫苗佐剂效应
原文链接：http://doi.org/10.1021/jacs.5c00481
